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近日，他和團(tuán)隊(duì)成功解鎖烯還原酶的一個全新的非天然反應(yīng)性，這一新反應(yīng)性能夠解決羰基去飽和化反應(yīng)中的現(xiàn)有難題。

簡單來說，此成果讓烯還原酶能夠催化一個它們在自然界中原本不會催化的反應(yīng)，進(jìn)一步證明了酶催化劑的巨大潛力。

從有機(jī)合成的角度來說，本次發(fā)展的酶催化的羰基去飽和化反應(yīng)，不僅能夠避免使用金屬，還能在溫和條件下進(jìn)行。

更重要的是，此反應(yīng)具有獨(dú)特的立體化學(xué)選擇性，使用其他已有的脫氫方法很難得到本次合成的手性產(chǎn)物，同時(shí)此反應(yīng)對于氧化敏感的官能團(tuán)也有著較強(qiáng)的兼容性。

這些特點(diǎn)都說明這一全新的酶催化方法與已有方法極為互補(bǔ)，在一些特定的應(yīng)用中相比傳統(tǒng)小分子催化劑有著較大優(yōu)勢。

未來，如能進(jìn)一步提高反應(yīng)效率和選擇性，此反應(yīng)將有希望進(jìn)一步應(yīng)用于更加復(fù)雜分子的后期官能團(tuán)化。

在應(yīng)用前景上，此反應(yīng)可以在符合綠色化學(xué)的要求下提高藥物研發(fā)效率，降低目標(biāo)分子的合成成本。

據(jù)葉宇軒介紹，有機(jī)合成化學(xué)與人類生活息息相關(guān)，人類生活中目所能及的所有東西，比如染料、材料、藥物等都是通過有機(jī)合成而來。

在傳統(tǒng)觀念中，合成化學(xué)往往伴隨著廢水和廢棄物的產(chǎn)生，會對環(huán)境造成極大污染。那些具有化學(xué)合成的成分的食品或日用品，通常也被認(rèn)為是不健康的。

事實(shí)上這些觀點(diǎn)并不完全正確，但隨著人們生活水平的不斷提高，合成化學(xué)也的確需要朝著更加綠色和高效的方向發(fā)展。

酶，是大自然經(jīng)過億萬年探索之后選擇的催化劑。在某種程度上說，酶可能也是最為高效、綠色的催化劑。

把酶作為催化劑用在有機(jī)合成之中去實(shí)現(xiàn)“完美合成”，是有機(jī)合成化學(xué)的前沿研究方向之一。

然而，酶催化劑的最大問題在于存在反應(yīng)性局限，即能做的事情比較少。

在大自然億萬年的去繁化簡之后，天然酶催化劑只能催化有限的幾類反應(yīng)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)無法滿足人類生產(chǎn)生活的龐大需求。

但是，酶催化劑的能力要比人類想象的多得多，它還有很大潛力尚未被挖掘出來。

所以，發(fā)展酶在大自然中原本不存在全新反應(yīng)性（即非天然反應(yīng)性），是讓酶實(shí)現(xiàn)更廣泛應(yīng)用的基礎(chǔ)，也是促進(jìn)有機(jī)合成進(jìn)入更高層次的重要推力，同時(shí)正是該課題組的科研方向之一。

因此，葉宇軒希望本次工作能為解決以下兩個問題提供新思路：

第一，從酶學(xué)的角度來說，本次發(fā)展的反應(yīng)是烯還原酶在自然界中不存在的反應(yīng)。基于此，該團(tuán)隊(duì)希望能夠進(jìn)一步拓展人們對此類酶的認(rèn)知，從而讓這類酶實(shí)現(xiàn)更廣泛的應(yīng)用。

第二，從有機(jī)合成的角度來說，選擇性羰基去飽和化反應(yīng)是一類非常重要的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)。

在過去大約七十年間，為了實(shí)現(xiàn)這類反應(yīng)有機(jī)合成化學(xué)家已經(jīng)發(fā)展了諸多方法。

但是，目前已有的合成方法都存在一些明顯局限，比如需要在較強(qiáng)氧化性條件下進(jìn)行反應(yīng)，需要使用較高當(dāng)量的金屬催化劑，以及目前尚無針對反應(yīng)選擇性進(jìn)行控制的普適性方法。

基于上述現(xiàn)狀，課題組希望發(fā)展一種酶催化方法，在綠色的反應(yīng)條件之下，為上述問題提供解決方案。

如前所述，本次研究旨在發(fā)展酶的全新非天然反應(yīng)性，同時(shí)要兼顧本次成果在有機(jī)合成中的應(yīng)用價(jià)值。

在這一思路的指導(dǎo)下，他們根據(jù)化學(xué)原理進(jìn)行理性設(shè)計(jì)發(fā)現(xiàn)：烯還原酶還有一些此前未得到充分研究的特性，如能實(shí)現(xiàn)上述特性，或?qū)⒔鉀Q有機(jī)合成中存在的一些問題。

研究中，該團(tuán)隊(duì)首先要解決目標(biāo)反應(yīng)在動力學(xué)和熱力學(xué)的不利性。針對此，他們設(shè)計(jì)通過加熱來克服反應(yīng)能壘。

這也讓本次研究對于酶的熱穩(wěn)定性有著較高要求，于是他們通過文獻(xiàn)調(diào)研和基因挖掘，建立了一個由熱穩(wěn)定性較好的烯還原酶構(gòu)成的酶庫。

由于課題組所使用的酶的失活溫度在 80℃ 以上，因此即便在較寬溫度區(qū)間之內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)，也能保證酶的催化活性。

確定目標(biāo)反應(yīng)和實(shí)現(xiàn)策略之后，他們開始針對目標(biāo)反應(yīng)進(jìn)行初步嘗試。期間，課題組也曾走過一些彎路，但是通過嘗試眾多變量，終于找到了最優(yōu)的酶以及相對合適的反應(yīng)條件。

隨后，他們利用定向進(jìn)化技術(shù)對酶催化劑進(jìn)行改造，經(jīng)過大概三到四輪的定向進(jìn)化，找到了最優(yōu)的酶催化劑，實(shí)現(xiàn)了高效的目標(biāo)反應(yīng)。

接著，他們開始考察目標(biāo)反應(yīng)的可靠性以及檢驗(yàn)它的應(yīng)用前景。

期間，課題組利用各種類型的底物，尤其是利用那些已有方法無法良好兼容的底物，來檢驗(yàn)本次新開發(fā)的酶催化劑的能力。通過對比他們發(fā)現(xiàn)：此新的催化體系比已有方法有著一些明顯優(yōu)勢。

在論文的第一輪審稿意見中，有一位審稿人建議課題組進(jìn)行更加深入的機(jī)理研究：做一個停流光譜實(shí)驗(yàn)。

西湖大學(xué)儀器平臺室剛好有這個儀器，但是由于本次反應(yīng)體系的特殊性，需要在無氧條件下做實(shí)驗(yàn)，而學(xué)校平臺的儀器沒有沒放到無氧的手套箱里面，因此很難達(dá)成無氧的實(shí)驗(yàn)條件。于是，才有了文章開頭提到的從淘寶購買亞克力箱子的故事。

同樣是在做停流光譜實(shí)驗(yàn)的時(shí)候，該團(tuán)隊(duì)需要使用一個非常特殊的進(jìn)樣針。但是西湖大學(xué)并沒有，甚至葉宇軒聽說全國范圍內(nèi)也只有三根。

后來，學(xué)校的平臺老師幫他們各種聯(lián)系，最終調(diào)過來兩根讓他們順利完成了實(shí)驗(yàn)。據(jù)說其中有一根還是從國內(nèi)某知名酒企的分析部門借過來的。

“不知道這根進(jìn)樣針能否給我們的樣品增加一些特殊的香氣。在此也非常感謝平臺老師的幫助和支持。”葉宇軒說。

最終，相關(guān)論文以《解鎖烯還原酶的逆反應(yīng)性實(shí)現(xiàn)不對稱羰基去脫飽和化》（Unmasking the reverse catalytic activity of ‘ene’-reductases for asymmetric carbonyl desaturation）為題發(fā)在 Nature Chemistry（IF 19.20）。Hui Wang 是第一作者，葉宇軒擔(dān)任通訊作者 [1]。

總的來說，本次研究為羰基去飽和化反應(yīng)中的立體選擇性控制提供了新思路。

但是，此類反應(yīng)還存在位點(diǎn)選擇性控制差等其他問題。因此，他們希望利用本次開發(fā)的新反應(yīng)平臺，實(shí)現(xiàn)一些位點(diǎn)選擇性獨(dú)特的去飽和化反應(yīng)。

此外，當(dāng)前的催化體系仍然存在一些局限，對于一些非活化的底物還不能實(shí)現(xiàn)高效反應(yīng)，因此他們計(jì)劃對酶開展進(jìn)一步的挖掘和定向進(jìn)化，來提高酶催化劑的活力，從而拓展適用的底物范圍。