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　華東理工大學許建和教授團隊完成的生物催化劑的快速定制改造及高效合成手性化學品關鍵技術項目，采用酶法工藝合成（R）-硫辛酸，反應步驟比傳統化學合成減少一半，而產品收率增加一倍以上，經濟效益和環保效益顯著提升。該技術在日前召開的上海市2018年度科學技術獎勵大會上獲得技術發明獎一等獎。

 　　提出創新性解決思路

 　　（R）-硫辛酸是一種類似維他命的萬能高效抗氧化劑，在預防和治療心臟病、糖尿病及老年癡呆癥中有廣泛應用。但其關鍵中間體手性氯醇的化學合成條件十分苛刻，生產企業的安全和環保壓力巨大，一直是制約市場推廣應用的瓶頸。為了破解這一難題，許建和帶領研發團隊將目光鎖定在羰基還原酶催化劑上，希望采用生物合成法替代傳統的化學合成法，提高收率、減少“三廢”排放。

 　　“羰基還原酶是催化合成手性醇等高端化學品的重要工具，在藥物合成領域具有獨特優勢，反應條件溫和、立體選擇性強。但其產業化應用卻存在許多技術難題，包括工業催化用酶創制難、成功率低、工業生產中酶失活，以及酶促反應與化學轉化工藝銜接難等。”許建和介紹說。

 　　1996年，華東理工大學組建了國內最早的生物催化研究室，提出創新性解決思路：一是預先建立偵察用先導酶庫，縮小目標酶的搜索范圍；二是研制pH緩沖系統及設備，保障酶穩定性；三是構建兩相介質系統，實現酶與化學工藝的銜接。

 　　技術難關逐一攻克

 　　天然酶基因數量巨大，動輒數以百萬，從中篩選出一個高效、穩定的工業生物催化酶，無異于大海撈針。

 　　項目團隊通過梳理歸納基因進化樹，聚類約簡，從每3000條相似基因中挑選一名代表，經過常規分子克隆和發酵技術，制備出可代表300多萬條功能未知基因的1214個先導酶，使目標酶基因的搜索范圍縮小了3個數量級，提高了工業酶定制的效率和成功率。

 　　許建和解釋說：“先導酶分子就像是一個個潛伏在茫茫基因‘林海’中的前線‘偵察兵’，一旦與待測試的目標底物對上‘暗號’，即可引導基因搜索引擎將方向瞄準進化樹上活性先導酶鄰近的基因群落，再通過高通量篩選方法，快速鎖定目標，提高目標生物催化劑從頭設計開發的針對性和命中率。過去酶催化劑的開發周期長達1~2年，而現在我們只需要1~2周。在此基礎上，針對野生型酶催化劑活力低、穩定性差的問題，我們解析了酶的結構和構效關系，發明了多目標并行的酶分子改造技術，將野生酶的催化效率提高960倍，穩定性提高1940倍。”

 　　獲得了高效的羰基還原酶，酶失活問題又擺在了課題組面前。大型反應器中局部過酸或過堿很容易造成酶失活，研發人員通過調節pH值、設計專用的堿液均布及噴霧裝置等，開發了酶穩定化技術。項目團隊還針對反應底物在水相中不穩定、頻繁更換工作介質造成大量浪費和排污等情況，在酶促還原反應中引入后續步驟通用的溶劑，形成了甲苯—水兩相酶催化介質體系，抑制了底物酮酯的自發水解，實現了酶反應與后續化學轉化之間無縫對接，減少了溶劑損耗，提高了產品收率。

 　　經過十幾年艱難攻關，研發團隊終于破解了一系列難題，實現了（R）-硫辛酸的酶法工業化生產。

 　　經濟環保效益明顯

 　　創新帶來的是技術性能、經濟指標以及環保效益的大幅提升。許建和給出一組數據：采用酶—化學偶聯法新工藝，（R）-硫辛酸合成步驟從6步縮短為3步，底物上載量高達330g/L，時空產率達530g/L/d，產品光學純度在99%以上。相較于傳統的化學合成技術，新工藝產品收率從25%增加到55%，單位能源成本從85元降到45元，溶劑消耗從6千克減少到4千克，綜合成本從每千克1100元降為800元，環境負荷從27千克減少到15千克。

 　　優異的技術經濟指標吸引了國內眾多藥企前來尋求合作。目前，羰基還原酶不對稱合成手性醇的新工藝已在蘇州富士萊醫藥有限公司、江西科苑生物藥業有限公司、廈門歐米克生物科技有限公司等10多家企業推廣應用。其中，蘇州富士萊建成的10噸吸反應器規模工業生產線，可年產（R）-硫辛酸50噸、（R）-硫辛酸氨基丁三醇20噸；江西科苑也建成降脂藥物阿托伐他汀手性中間體的酶法生產線。這兩家企業近3年累計新增產值共計9.79億元、利潤1.82億元。

 　　“化工產業正在面臨越來越嚴峻的市場環境，高端化學品的合成還有許多卡脖子的難題。酶是生物制造產業的核心‘芯片’，也是傳統化工產業轉型升級的一把利器。我們團隊將在堅持源頭創新的基礎上，結合機器深度學習等智能計算方法，持續深耕，支持我國化工醫藥行業走向高端。”許建和表示。