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據介紹，自噬是真核細胞中一種重要的分解代謝過程，主要作用是清除冗余或異常的細胞成分，同時回收細胞內的營養物質，以維持細胞穩態，使其適應環境變化。在哺乳動物細胞中，自噬主要有三種類型：巨自噬、微自噬和分子伴侶介導的自噬。自噬功能異常與癌癥、神經退行性疾病、心血管疾病、代謝性疾病等多種疾病的發生和發展密切相關。因此，精確調控自噬有望成為針對這些疾病的一種治療策略。目前，大多數小分子自噬抑制劑主要通過干擾自噬起始過程或破壞溶酶體活性來發揮作用，發現具有新穎機制的小分子自噬抑制劑具有重要價值。

吲哚萜是一大類具有吲哚和萜類雜合結構的天然產物。Hapalindole家族天然產物是一類從海洋藍藻中發現的吲哚萜，其化學合成和生物合成備受關注。李昂課題組前期利用Prins環化策略，實現了該家族多個成員和系列類似物的合成 (Angew. Chem. Int. Ed. 2014,53, 13840)。然而，該類天然產物的生物學功能和作用機制仍然知之甚少。何薇薇–李昂合作團隊發現，該家族代表性成員hapalindoleQ在肝細胞癌Hep G2細胞中顯著上調自噬標志蛋白LC3B。通過將該化合物與自噬誘導劑雷帕霉素或自噬抑制劑氯喹聯用，初步判定其為自噬后期抑制劑。利用mCherry−eGFP−LC3B雙熒光指示體系，觀察到hapalindoleQ導致自噬體累積和自噬溶酶體減少，進一步驗證了該化合物的對自噬后期過程的抑制效應。與常見的自噬后期抑制劑（如巴佛洛霉素A1）不同，hapalindole Q不影響溶酶體酸度和關鍵蛋白酶活性，因此可能影響自噬體與溶酶體的融合過程。鑒于Hippo信號通路在融合過程中的調控作用，合作團隊檢測了hapalindole Q該通路效應蛋白YAP1的影響，發現該化合物顯著下調YAP1，進一步確認此下調是通過溶酶體途徑，而不是常見的泛素–蛋白酶體途徑介導的降解。利用siRNA敲低伴侶蛋白HSC70或溶酶體表面受體LAMP2A，顯著減弱了hapalindoleQ下調YAP1的效果，表明該化合物通過CMA降解YAP1。過表達YAP1能夠抵消該hapalindoleQ的自噬抑制作用，證實該化合物通過降解YAP1影響自噬體與溶酶體融合。該化合物還被發現干擾融合過程關鍵蛋白Rab7在細胞內的正常分布。隨后，合作團隊利用細胞熱遷移和生物膜干涉兩種技術，確證hapalindole Q能夠直接結合YAP1，且天然對映體的結合力強于非天然對映體。初步的構效關系研究表明，hapalindole的基本骨架對結合至關重要，而異硫氰酸酯基團則非必需。

此項研究不僅鑒定了一種機制新穎的巨自噬抑制劑，還揭示了YAP1在細胞質中調控自噬體與溶酶體融合的功能，并為直接靶向柔性蛋白YAP1提供了一類新型分子骨架，有望推動自噬相關疾病及Hippo–YAP相關疾病的先導化合物發現。從更廣闊的角度來看，這項工作強調了深入機理表征在發掘天然產物的生物學功能潛力中的重要性。