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 【摘要】

癌細胞在各種細胞區室中表現出多種酶的過度表達。這些酶通常是不可成藥的，但在調節用于癌癥靶向的小分子的細胞內自組裝和解組裝方面顯示出獨特的優勢。最近，中國藥科大學徐克明特聘副研究員/鐘文英教授團隊設計了一種自組裝分子 (LND-1p-ES)，用于將氯尼達明特異性地無載體遞送至癌細胞，其中 LND-1p-ES 既作為藥物又作為載體執行，并具有綜合益處。

在磷酸酶 (ALP) 和酯酶 (CES) 的精確調控下，LND-1p-ES 能夠以時空方式在細胞內自組裝，從而賦予氯尼達明攜帶的納米纖維增強的細胞攝取。這些納米纖維還有助于在細胞蛋白酶的幫助下控制藥物釋放。利用在癌細胞中過度表達 ALP 和 CES 以及蛋白酶的優勢，LND-1p-ES 制劑在體外和體內證明了對黑色素瘤細胞 A375 的增強效力和選擇性。相比之下，無/單酶反應化合物未能表現出類似的效力或選擇性，進一步證實了這些酶在遞送系統中不可或缺的作用。總的來說，該研究提供了一種可行的策略，利用癌細胞中的多種酶來調節細胞內自組裝，可以擴展到設計對多種生物相關生物分子有反應的智能軟材料，以提高治療效果。相關論文以題為Triple Enzyme-Regulated Molecular Hydrogels for Carrier-Free Delivery of Lonidamine發表在《Advanced Functional Materials》上。

【主圖導讀】

示意圖1 LND-1p-ES (A) 的酶促轉化和 LND-1p-ES (B) 的細胞內酶指導自組裝 (EISA) 用于選擇性殺死癌細胞的示意圖。

圖1 用 ALP、CES 和蛋白酶 K 調節 LND-1p-ES 的分子自組裝。

圖2 LND-1p-ES/ALP CES 水凝膠的體外和體內藥物釋放。

圖3 LND-1p-ES 的細胞內自組裝和細胞攝取。

圖4 LND-1p-ES 在 A375 和 HaCaT 細胞中的效力和選擇性的檢測。

圖5 LND-1p-ES/ALP CES 水凝膠的體內抗腫瘤功效。

【總結】

該團隊設計了一種新型的氯尼達明肽綴合物 (LND-1p-ES)，它在 ALP 和 CES 的催化下自組裝形成分子水凝膠。水凝膠配方能夠將藥物部分和載體結合在單個分子（即 LND-1p-ES）中，以在細胞蛋白酶的幫助下實現無載體遞送和 LND 的緩慢釋放。有趣的是，三酶不僅調節了具有可控粘彈性和藥物釋放曲線的 LND-1p-ES 水凝膠的分子自組裝和分解，而且還利用內源性酶實現了細胞內自組裝的時空控制，以增強細胞對前藥的吸收。LND-1p-ES 的前藥設計利用了癌細胞 A375 和 HeLa 中 ALP 和 CES 的過表達模式，與無/單酶反應對照化合物（LND-1-OH、LND-1p-AM、和 LND-1-ES）。最后，LND-1p-ES 的水凝膠制劑對小鼠 A375 異種腫瘤的生長表現出優異的效力，在溶血、局部組織反應和系統毒性研究中具有出色的生物相容性。這項研究提供了一種通用策略，通過利用癌細胞中的多種不可成藥的酶來構建分子水凝膠，以提高治療效果。未來，其他生物相關的生物分子可以作為分子調節劑來設計基于肽的軟材料，用于治療各種疾病。

參考文獻：

doi.org/10.1002/adfm.202104418