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 【摘要】

生物粘合劑可減少手術(shù)時(shí)間和手術(shù)并發(fā)癥。 然而，在有血液的情況下，粘附強(qiáng)度通常會(huì)受到影響。受蛇毒凝血活性的啟發(fā)，加拿大曼尼托巴大學(xué)Malcolm Xing（譯：馬爾科姆·邢）教授，與第三軍醫(yī)大學(xué)Rixing Zhan博士/羅高興教授團(tuán)隊(duì)團(tuán)隊(duì)報(bào)告了一種可見光誘導(dǎo)的抗血止血粘合劑 (HAD)，其中含有甲基丙烯酰明膠和爬蟲酶，這是一種從 Bothrops atrox 中提取的血凝酶 (HC)。

HAD 導(dǎo)致血小板的活化和聚集，并有效地將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，從而實(shí)現(xiàn)快速止血和封閉組織。HAD 的凝血時(shí)間約為 45 秒，而沒有 HAD 的凝血時(shí)間為 5 至 6 分鐘。HAD 立即在肝臟切口（~45 秒）和切鼠尾（~34 秒）上實(shí)現(xiàn)止血，并分別減少了 79% 和 78% 的失血量。HAD 在密封嚴(yán)重受損的肝臟和腹主動(dòng)脈方面也很有效。有通過結(jié)合止血和粘合劑來橋接受傷組織的巨大潛力。相關(guān)論文以題為Snake extract–laden hemostatic bioadhesive gel cross-linked by visible light發(fā)表在《Science Advances》上。

【主圖導(dǎo)讀】

HAD的制備和表征

可見光交聯(lián)粘合劑是由光敏劑曙紅 Y 激活的 GelMA 上的 MA 側(cè)基的光化學(xué)反應(yīng)形成的。反應(yīng)機(jī)理如圖 1A 所示。當(dāng)暴露在可見光下時(shí)，HAD 的交聯(lián)可以在曙紅 Y、TEA 和 VC 的幫助下通過自由基聚合實(shí)現(xiàn)。圖 1B 顯示了響應(yīng) 60 秒可見光曝光的 HAD 凝膠形成的數(shù)字圖像。圖 1C 顯示了所有組分的紫外-可見 (UV-vis) 吸收光譜。隨著反應(yīng)的進(jìn)行，紅色曙紅Y變得幾乎無色，在450～550nm處吸收能力下降。如圖 1D 所示，隨著光照時(shí)間的增加，從 430 到 550 nm 的吸收逐漸下降。掃描電子顯微鏡（SEM）（圖 1，E 和 F）表明 GelMA 和 HAD 的微觀結(jié)構(gòu)清晰，壁光滑，多孔，平均孔徑約為 50 μm，這表明 HC 的存在不影響原始的 GelMA 結(jié)構(gòu)。

圖 1 HAD 的制備和表征。(A) 可見光誘導(dǎo)的光聚合系統(tǒng)的示意圖。(B) 在可見光照射之前（頂部）、期間（中間）和之后（底部）的 HAD 膠凝轉(zhuǎn)變的數(shù)碼照片。(C) TEA、VC、HC、GelMA、曙紅 Y、GelMA 預(yù)聚物和 HAD 預(yù)聚物的 UV-vis 吸收光譜。(D) 照射 0、20、40 和 60 秒后 HAD 的紫外可見吸收光譜。(E 和 F) 分別為 GelMA 和 HAD 的 SEM 圖像。

HAD的機(jī)械性能

在HAD上進(jìn)行流變測試以監(jiān)測膠凝過程。從動(dòng)態(tài)時(shí)間掃描（圖 2A）來看，在曝光前儲(chǔ)能模量 G' 低于損耗模量 G"，但隨著光照時(shí)間的增加，G' 值在 30 秒時(shí)超過 G"，證實(shí)了不可逆凝膠化 (33)。如圖 2B 所示，當(dāng)應(yīng)變大于 274% 時(shí)，G" 高于 G'，表明凝膠坍塌。振蕩頻率測試表明粘合劑在 0.1 到100 rad/s條件下是穩(wěn)定的（圖 2C）。

圖3 HAD的體外止血性能。(A) 通過血漿凝固動(dòng)力學(xué)選擇要摻入 GelMA 的 HC 量。(B) 血漿凝固動(dòng)力學(xué)曲線線性區(qū)域的斜率（凝固率）。(C) 包含在 HAD 中的 HC 的釋放。(D) 作為控制時(shí)間函數(shù)的凝塊形成、HC、GelMA、HAD 和纖維蛋白膠。(E) 定量凝血時(shí)間。(F 到 H) 全血與 GelMA 接觸的 SEM 圖像分別為 1、2 和 3 分鐘。（I 到 K）全血與 HAD 接觸的 SEM 圖像分別為 1、2 和 3 分鐘。

圖4 HAD在大鼠截尾模型中的止血性能。(A) 大鼠尾出血止血模型建立示意圖。(B) 鼠尾模型中的止血測試過程。(C) 不同治療的定性出血圖像。(D 和 E) 分別是失血和止血時(shí)間。

圖 5 不同處理的皮膚傷口閉合。(A) 皮膚切口示意圖。(B) 第 0、3、5 和 20 天（D0、D3、D5 和 D20）的切口照片。(C) 第 5 天和第 20 天傷口的 H&E 染色。

圖6 HAD在肝損傷中的止血特性。(A) 建立大鼠肝臟止血和止血的示意圖。(B) 肝損傷檢測過程。(C) 用紗布治療肝損傷。(D) 肝臟的時(shí)程出血圖像。(E 和 F) 止血時(shí)間和失血量。(G) 第 5 天傷口的 H&E 染色。

圖 7 對(duì)嚴(yán)重?fù)p傷肝臟的止血作用。(A) 止血過程的示意圖。(B) 在嚴(yán)重肝傷口模型中使用 HAD 的止血測試過程。(C) GelMA 在嚴(yán)重肝傷口模型中的止血測試過程。(D) 作為對(duì)照組的未經(jīng)處理的傷口。

圖8 HAD對(duì)大鼠腹主動(dòng)脈損傷模型的止血作用。(A) 大鼠腹主動(dòng)脈損傷模型建立及密封示意圖。(B) HAD大鼠腹主動(dòng)脈損傷模型的止血和密封試驗(yàn)。(C) GelMA 大鼠腹主動(dòng)脈損傷模型的止血和密封試驗(yàn)。(D) 由 HAD 密封的腹主動(dòng)脈的外表面圖像。(E) 由 HAD 密封的腹主動(dòng)脈的內(nèi)表面圖像。(F 和 G) HAD 密封腹主動(dòng)脈受到大的彎曲和扭曲。(H) HAD 和腹主動(dòng)脈之間界面的 SEM。

圖9 體內(nèi)止血表面和界面的SEM研究。(A-C) SEM 觀察區(qū)域示意圖。SEM觀察區(qū)域I如(A1)和(A2)所示；SEM觀察區(qū)II如(B1)和(B2)所示；SEM觀察區(qū)域III如(C)所示。（A1 和 A3）GelMA 組止血后外部血凝塊的 SEM。（A2 和 A4）HAD 組止血后外部血凝塊的 SEM。(B1) 出血肝臟和 GelMA 之間內(nèi)部界面的 SEM (白色箭頭)。(B2) 出血肝臟和 HAD 之間內(nèi)部界面的 SEM (白色箭頭)。(C1) 內(nèi)部傷口的 SEM。

圖 10 經(jīng) HAD 處理的大鼠肝臟中血凝塊的 SEM。(A)SEM 觀察區(qū)域的圖示。(B)所示的SEM觀察區(qū)域I；(C)和(D)所示的SEM觀察區(qū)II；(E)～(J)所示的SEM觀察區(qū)域III。(B) 纖維蛋白和紅細(xì)胞相互作用的 SEM。(C 和 D) 內(nèi)部凝塊的 SEM 圖像。(E 到 G) 30 秒和 1 分鐘和 2 分鐘時(shí)肝臟出血的 RBC SEM。(H) 血小板拉動(dòng)和彎曲纖維蛋白纖維以產(chǎn)生收縮應(yīng)力并導(dǎo)致凝塊收縮。(I)血小板變形形成致密結(jié)構(gòu)。(J) 內(nèi)部收縮的血小板形成了一個(gè)緊密堆積的、鑲嵌的壓縮多面體陣列，形成了一個(gè)對(duì)止血很重要的致密屏障。(K) 凝塊體積隨時(shí)間收縮的凝塊收縮過程。

【總結(jié)】

該團(tuán)隊(duì)結(jié)果強(qiáng)烈表明，HAD 可以是一種有效的止血組織粘合劑/密封劑，尤其是在不可壓縮的出血組織中，例如導(dǎo)致相當(dāng)大死亡率的彌漫性創(chuàng)傷性大出血和動(dòng)脈出血。從組織穿透的角度來看，可見光誘導(dǎo)的交聯(lián)系統(tǒng)可以達(dá)到 2.5 mm 的厚度。這有利于治療可觸及的厚傷口，因?yàn)?HC 的受控釋放甚至可以進(jìn)一步擴(kuò)散并誘導(dǎo)止血，這已在嚴(yán)重受傷的肝臟模型中得到證實(shí)。此外，可見光可交聯(lián)的 HAD 系統(tǒng)也可能是直接應(yīng)用于具有廣泛出血的更深組織損傷模型的有價(jià)值的候選者，應(yīng)在未來的研究中予以考慮。HAD在不同組織器官中的可控降解率也值得未來研究。

參考文獻(xiàn)：

Science Advances 14 Jul 2021:

Vol. 7, no. 29, eabf9635

DOI: 10.1126/sciadv.abf9635

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的厚度。這有利于治療可觸及的厚傷口，因?yàn)?HC 的受控釋放甚至可以進(jìn)一步擴(kuò)散并誘導(dǎo)止血，這已在嚴(yán)重受傷的肝臟模型中得到證實(shí)。此外，可見光可交聯(lián)的 HAD 系統(tǒng)也可能是直接應(yīng)用于具有廣泛出血的更深組織損傷模型的有價(jià)值的候選者，應(yīng)在未來的研究中予以考慮。HAD在不同組織器官中的可控降解率也值得未來研究。