蛋白質(zhì)“殺手”變身生物催化劑
文章來源：中國化工報(bào) 更新時(shí)間：2025-03-07 13:42:47
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為人工設(shè)計(jì)高效生物催化劑開辟新路徑
一直以來，活性氧超氧陰離子都被貼上“健康殺手”的標(biāo)簽。這一“負(fù)面”印象近期被中國科學(xué)院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所的最新研究成果所顛覆。他們發(fā)現(xiàn)肆意切割DNA、破壞蛋白質(zhì)的活性氧超氧陰離子，竟然從“破壞者”轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;建設(shè)者”,可以作為酶的催化工具生產(chǎn)藥物分子，成為打開未來科技的金鑰匙。這項(xiàng)最新研究成果于北京時(shí)間3月6日發(fā)表于國際學(xué)術(shù)期刊《自然》。
酶是生命活動(dòng)的核心催化劑，而在合成生物學(xué)中，酶不僅是重構(gòu)生命系統(tǒng)的功能基石，更是突破傳統(tǒng)化學(xué)合成局限的核心工具。它像一個(gè)“微型工廠”，實(shí)現(xiàn)抗生素、生物燃料、高價(jià)值化合物等目標(biāo)產(chǎn)物的定向制造。
在杭州師范大學(xué)合作團(tuán)隊(duì)結(jié)構(gòu)生物學(xué)數(shù)據(jù)的支撐下，天津工業(yè)生物技術(shù)研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)，參與麥角生物堿藥物合成的過氧化氫酶EasC同時(shí)擁有兩座“車間”，一座位于酶中心，另外一座位于酶表面；兩個(gè)車間之間通過管道相連。酶中心車間負(fù)責(zé)生產(chǎn)活性氧超氧陰離子，并將其通過管道輸送至酶表面車間，在那里活性氧催化原料生產(chǎn)麥角堿藥物分子。
這種“雙車間—輸送管道協(xié)同”的酶催化方式，相當(dāng)于在針尖上建起兩座專業(yè)車間，分別生產(chǎn)活性氧和藥物分子，并建造了活性氧專用運(yùn)輸通道。這種物理隔絕和運(yùn)輸方式既利用了活性氧的強(qiáng)大反應(yīng)能力，又規(guī)避了它的破壞性，體現(xiàn)了微生物酶系統(tǒng)在氧化學(xué)利用方面的進(jìn)化智慧，在保持藥物高效生產(chǎn)的同時(shí)避免了細(xì)胞毒性。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，一般認(rèn)知中需要消耗外源電子的活性氧生產(chǎn)過程，在這里竟由藥物原料分子直接“供電”完成，并且活性氧只在酶表面的藥物原料到位時(shí)才能生產(chǎn)并啟動(dòng)運(yùn)輸。
微生物在長期進(jìn)化中孕育出催化機(jī)制獨(dú)特、反應(yīng)類型多樣的新型酶系統(tǒng)。這些酶系統(tǒng)為合成數(shù)量巨大的藥物分子，也為合成生物學(xué)的生命系統(tǒng)重構(gòu)提供了寶貴的酶元件庫。該研究將為開發(fā)新型酶制劑開發(fā)、重構(gòu)天然產(chǎn)物合成途徑提供寶貴的分子進(jìn)化藍(lán)本；同時(shí)將加速麥角生物堿等抗抑郁藥物的新藥開發(fā)和綠色制造的過程。相關(guān)酶制劑的開發(fā)將為傳統(tǒng)化學(xué)合成提供綠色低碳的可持續(xù)替代方案，推動(dòng)醫(yī)藥制造向高效、環(huán)保的范式轉(zhuǎn)變。
該成果得到國內(nèi)外領(lǐng)域?qū)＜业母叨仍u(píng)價(jià)，認(rèn)為該工作揭示的機(jī)制是“未見報(bào)道的”，強(qiáng)調(diào)其“可能重塑氧化酶進(jìn)化認(rèn)知”，并認(rèn)為該工作“不僅僅是揭示了一種基于超氧陰離子的催化機(jī)制，更重要的是提示了這是一種尚未被揭示、但廣泛存在于不同酶系統(tǒng)的催化機(jī)制”“為人工設(shè)計(jì)高效生物催化劑開辟全新路徑，在生物制藥、綠色化工等領(lǐng)域具有重大應(yīng)用潛力。”
專家觀點(diǎn)
中國科學(xué)院院士、中國科學(xué)院合成生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室專家委員會(huì)主任趙國屏：超氧陰離子在化學(xué)合成中已經(jīng)作為一種化學(xué)催化劑廣泛用于有機(jī)分子合成。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)超氧陰離子參與天然產(chǎn)物分子的生物合成，突破了超氧陰離子現(xiàn)有的毒性功能認(rèn)知，從而提示人們應(yīng)全面認(rèn)識(shí)超氧陰離子的作用，并根據(jù)不同的應(yīng)用場景，注意恰當(dāng)?shù)姆雷o(hù)或利用。
中國科學(xué)院院士、上海交通大學(xué)微生物代謝全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任鄧子新：這項(xiàng)研究圍繞真菌天然藥物麥角生物堿合成酶EasC的生物催化機(jī)制解析，捕獲到一種新O?活化機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)為人工設(shè)計(jì)高效生物催化劑開辟全新路徑，在生物制藥、綠色化工等領(lǐng)域具有重大應(yīng)用潛力。
山東大學(xué)教授李盛英：這項(xiàng)研究成果揭示了一種雙口袋、遠(yuǎn)程協(xié)同催化模式。這種模式相當(dāng)于在針尖上建起兩座不同化工廠，分別生產(chǎn)活性氧和藥物分子，并通過分子級(jí)“特快專列”傳遞催化指令。這種空間分離不僅擴(kuò)展了底物轉(zhuǎn)化的三維空間，還實(shí)現(xiàn)了多步自由基氧化環(huán)化反應(yīng)的精準(zhǔn)調(diào)控。
中國科學(xué)院微生物研究所研究員、微生物資源與生物技術(shù)研究室主任陳義華：微生物次級(jí)代謝蘊(yùn)藏了豐富的化學(xué)結(jié)構(gòu)多樣性，是抗生素、抗癌藥物、免疫調(diào)節(jié)劑等藥物分子的重要來源。這項(xiàng)研究揭示的新型過氧化氫酶，為認(rèn)識(shí)生物催化的多樣性、開發(fā)新型生物催化劑、重構(gòu)藥物分子生物合成途徑提供了寶貴的資源。
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