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蛋白質“殺手”變身生物催化劑

文章來源：中國化工報更新時間：2025-03-07 13:42:47

為人工設計高效生物催化劑開辟新路徑

　　一直以來，活性氧超氧陰離子都被貼上“健康殺手”的標簽。這一“負面”印象近期被中國科學院天津工業生物技術研究所的最新研究成果所顛覆。他們發現肆意切割DNA、破壞蛋白質的活性氧超氧陰離子，竟然從“破壞者”轉變為“建設者”,可以作為酶的催化工具生產藥物分子，成為打開未來科技的金鑰匙。這項最新研究成果于北京時間3月6日發表于國際學術期刊《自然》。

　　酶是生命活動的核心催化劑，而在合成生物學中，酶不僅是重構生命系統的功能基石，更是突破傳統化學合成局限的核心工具。它像一個“微型工廠”，實現抗生素、生物燃料、高價值化合物等目標產物的定向制造。

　　在杭州師范大學合作團隊結構生物學數據的支撐下，天津工業生物技術研究所的研究人員發現，參與麥角生物堿藥物合成的過氧化氫酶EasC同時擁有兩座“車間”，一座位于酶中心，另外一座位于酶表面；兩個車間之間通過管道相連。酶中心車間負責生產活性氧超氧陰離子，并將其通過管道輸送至酶表面車間，在那里活性氧催化原料生產麥角堿藥物分子。

　　這種“雙車間—輸送管道協同”的酶催化方式，相當于在針尖上建起兩座專業車間，分別生產活性氧和藥物分子，并建造了活性氧專用運輸通道。這種物理隔絕和運輸方式既利用了活性氧的強大反應能力，又規避了它的破壞性，體現了微生物酶系統在氧化學利用方面的進化智慧，在保持藥物高效生產的同時避免了細胞毒性。進一步研究發現，一般認知中需要消耗外源電子的活性氧生產過程，在這里竟由藥物原料分子直接“供電”完成，并且活性氧只在酶表面的藥物原料到位時才能生產并啟動運輸。

　　微生物在長期進化中孕育出催化機制獨特、反應類型多樣的新型酶系統。這些酶系統為合成數量巨大的藥物分子，也為合成生物學的生命系統重構提供了寶貴的酶元件庫。該研究將為開發新型酶制劑開發、重構天然產物合成途徑提供寶貴的分子進化藍本；同時將加速麥角生物堿等抗抑郁藥物的新藥開發和綠色制造的過程。相關酶制劑的開發將為傳統化學合成提供綠色低碳的可持續替代方案，推動醫藥制造向高效、環保的范式轉變。

　　該成果得到國內外領域專家的高度評價，認為該工作揭示的機制是“未見報道的”，強調其“可能重塑氧化酶進化認知”，并認為該工作“不僅僅是揭示了一種基于超氧陰離子的催化機制，更重要的是提示了這是一種尚未被揭示、但廣泛存在于不同酶系統的催化機制”“為人工設計高效生物催化劑開辟全新路徑，在生物制藥、綠色化工等領域具有重大應用潛力。”

專家觀點

　　中國科學院院士、中國科學院合成生物學重點實驗室專家委員會主任趙國屏：超氧陰離子在化學合成中已經作為一種化學催化劑廣泛用于有機分子合成。這項研究發現超氧陰離子參與天然產物分子的生物合成，突破了超氧陰離子現有的毒性功能認知，從而提示人們應全面認識超氧陰離子的作用，并根據不同的應用場景，注意恰當的防護或利用。

　　中國科學院院士、上海交通大學微生物代謝全國重點實驗室主任鄧子新：這項研究圍繞真菌天然藥物麥角生物堿合成酶EasC的生物催化機制解析，捕獲到一種新O?活化機制。這一發現為人工設計高效生物催化劑開辟全新路徑，在生物制藥、綠色化工等領域具有重大應用潛力。

　　山東大學教授李盛英：這項研究成果揭示了一種雙口袋、遠程協同催化模式。這種模式相當于在針尖上建起兩座不同化工廠，分別生產活性氧和藥物分子，并通過分子級“特快專列”傳遞催化指令。這種空間分離不僅擴展了底物轉化的三維空間，還實現了多步自由基氧化環化反應的精準調控。

　　中國科學院微生物研究所研究員、微生物資源與生物技術研究室主任陳義華：微生物次級代謝蘊藏了豐富的化學結構多樣性，是抗生素、抗癌藥物、免疫調節劑等藥物分子的重要來源。這項研究揭示的新型過氧化氫酶，為認識生物催化的多樣性、開發新型生物催化劑、重構藥物分子生物合成途徑提供了寶貴的資源。

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