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 不對稱催化是獲得手性物質(zhì)最高效的方法之一，創(chuàng)制高效高選擇性的優(yōu)勢手性配體和催化劑是不對稱催化領(lǐng)域最重要和最具挑戰(zhàn)性的核心科學問題。四川大學化學學院馮小明教授領(lǐng)銜的科研團隊經(jīng)過20余年潛心研究完成的新型優(yōu)勢雙氮氧配體和高效不對稱催化項目，設(shè)計合成了一類全新的具有柔性構(gòu)象的手性雙氮氧酰胺化合物，被公認為優(yōu)勢手性配體和催化劑。該項研究成果打破了傳統(tǒng)優(yōu)勢配體剛性構(gòu)象的要求，可實現(xiàn)50多類重要的不對稱催化反應(yīng)，為多個手性藥物分子和天然產(chǎn)物提供了高效精準的合成途徑，在該領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了我國從0到1的原創(chuàng)性突破，也因此于8月28日獲得了2020年陳嘉庚科學獎化學科學獎。

　　催化本領(lǐng)強

　　全憑“雙節(jié)棍”

　　雙氮氧配體是一類具有C2對稱性的手性氧化胺類化合物。這類化合物原料價廉易得，合成簡便，可修飾性和可調(diào)性強，對水和空氣也不敏感。手性雙氮氧自身可以作為有機小分子催化劑促進不對稱反應(yīng)，也可作為手性配體，通過2個胺氧和2個酰胺氧與金屬配位，形成新的手性雙氮氧酰胺—金屬配合物催化劑。它在50多種不對稱催化反應(yīng)中具有很好的活性和立體選擇性，代表了一類新型優(yōu)勢手性配體和催化劑。

　　與其他一些優(yōu)勢手性配體相比較，雙氮氧配體的顯著特點在于其構(gòu)象。它具有一條構(gòu)象柔性的烷基鏈，在與金屬離子配位時組成配體的各個結(jié)構(gòu)單元構(gòu)象發(fā)生轉(zhuǎn)變，形成手性“口袋”形狀的手性金屬配合物催化劑。“這一過程類似于中國功夫中的雙節(jié)棍，用一條柔性鏈子將兩個剛性的手柄連接，當找到合適的作用點時，工具將變得剛?cè)嵯酀⒑軓姶蟆?rdquo;馮小明形象地解釋著其中的原理。

　　手性雙氮氧配體能夠與20多種金屬離子配位形成手性金屬配合物，高效高選擇性地催化50多類不對稱反應(yīng)，其中包括10余類具有挑戰(zhàn)性和以前無法實現(xiàn)的不對稱催化新反應(yīng)，實現(xiàn)了從0到1的突破，為一些手性藥物和候選藥物的合成提供了核心路線，如抗癲癇藥物普瑞巴林、抗抑郁藥物帕羅西汀以及抗瘧疾候選藥物KAE609等。

　　馮小明進一步解釋道，具有柔性構(gòu)象手性雙氮氧配體與金屬離子配位形成手性“口袋”，根據(jù)底物的不同，“口袋”空腔的大小可做出相應(yīng)改變，以形成適應(yīng)反應(yīng)底物的有利反應(yīng)環(huán)境和手性誘導(dǎo)作用，得到優(yōu)秀的立體選擇性。

　　潛心二十載

　　妙手偶得之

　　馮小明科研團隊從事不對稱催化領(lǐng)域的研究已經(jīng)有20多年的時間了，新型優(yōu)勢雙氮氧配體的誕生也并非一蹴而就。談到它的研發(fā)思路，馮小明介紹說：“將手性雙氮氧酰胺作為配體的研究具有一定的機遇，來源于我們早期開展不對稱催化硅腈化反應(yīng)。”

　　基于對上述反應(yīng)機理的理解，馮小明科研團隊想要設(shè)計一類同時具有路易斯堿和路易斯酸的雙功能小分子催化劑，以提高反應(yīng)活性和對映選擇性。他們偶然間發(fā)現(xiàn)了一類很少引起關(guān)注的路易斯堿——氧化胺，并選擇手性氨基酸為氮源，將羧酸轉(zhuǎn)化成酰胺，并在此基礎(chǔ)上引入C2對稱性的設(shè)計策略，通過一個鏈狀烷烴將2個氮氧酰胺連接，增強手性控制。

　　“2005年，我們首次將手性雙氮氧用作有機小分子催化劑催化醛的不對稱硅腈化反應(yīng)，以期得到高的活性和選擇性。”馮小明介紹說，但在研究之初卻碰到了反應(yīng)收率和選擇性不穩(wěn)定的問題，通過多種控制實驗和分析，他們發(fā)現(xiàn)在合成手性雙氮氧過程中用到了碳酸鉀處理反應(yīng)，催化劑中殘留少量碳酸鉀，研究發(fā)現(xiàn)碳酸鉀自身能夠高效催化硅腈化反應(yīng)得到消旋體。

　　“探索性研究能夠產(chǎn)生許多意想不到的收獲。”馮小明表示，基于上述發(fā)現(xiàn)，他們進一步設(shè)計了利用簡單的手性苯甘氨酸鈉鹽為催化劑，即能高選擇性地實現(xiàn)酮的不對稱硅腈化反應(yīng)。他們力圖拓展氮氧化合物的催化性能，但對其作為配體的性質(zhì)了解及其有限。通過不斷嘗試，最終于2007年通過手性雙氮氧與三溴化銦形成的手性金屬配合物催化劑，實現(xiàn)了酮的不對稱烯丙基化反應(yīng)，進而產(chǎn)生了后續(xù)手性雙氮氧作為配體的系統(tǒng)深入的研究工作和成果。

　　冠名“馮”反應(yīng)

　　走向全世界

　　馮小明科研團隊研究的這一類具有柔性構(gòu)象的手性雙氮氧酰胺化合物，被稱作“馮氏”配體，是目前公認的新型優(yōu)勢手性配體和催化劑。它為一些手性藥物和候選藥物的合成提供了核心路線，其中一例被冠名為Roskamp-Feng反應(yīng)(Feng代表馮小明)。

　　Roskamp-Feng反應(yīng)最早是Roskamp博士發(fā)現(xiàn)，是指在四氯化錫等催化劑條件下，重氮乙酸酯能與醛發(fā)生反應(yīng)，化學選擇性地生成重要的有機合成中間體β-酮酸酯。“2010年，我們利用手性雙氮氧配體L-RaPr2與三氟甲磺酸鈧形成的手性金屬配合物催化劑，促進α-取代重氮酯與醛的反應(yīng)，首次實現(xiàn)了高收率、高化學選擇性和高對映選擇性地得到光學活性α-取代β-酮酸酯，反應(yīng)條件溫和，催化劑用量可低至萬分之五。”馮小明解釋著冠名的緣由。

　　實現(xiàn)不對稱催化Roskamp反應(yīng)不僅要控制反應(yīng)的活性、化學選擇性和對映選擇性，還存在光學活性產(chǎn)物易消旋化的問題，即α-取代β-酮酸酯的兩種對映異構(gòu)體分子之間很容易相互轉(zhuǎn)化，從而失去光學活性。美國通用有機化學教材中曾指出“不能制備手性中心位于2個羰基之間光學活性β-酮酸酯”。Roskamp-Feng反應(yīng)的實現(xiàn)糾正了這一結(jié)論。

　　“不對稱催化的核心是發(fā)展原創(chuàng)性的高效高選擇性的催化劑。然而，最初獨立開展研究工作的幾年里，我們都沒有找到高效的又具有自己標簽的催化劑。直到2007年，關(guān)于手性雙氮氧作為配體的不對稱催化研究才有了突破性進展。自此之后，該類手性催化劑和配體強大的催化能力不斷被發(fā)掘，目前已成為商品化的催化劑向全世界銷售，被國內(nèi)外十多個知名高校課題組和多家企業(yè)成功應(yīng)用，現(xiàn)在我們的研究成果既擺上了書架又擱上了貨架。”馮小明自豪地說。

　　不對稱催化合成經(jīng)過幾十年的發(fā)展，已經(jīng)取得巨大進步，但仍將是未來合成化學領(lǐng)域最前沿和最具挑戰(zhàn)性的方向之一。該領(lǐng)域目前存在一些問題和挑戰(zhàn)，如新的手性催化劑理性設(shè)計，手性催化劑在規(guī)模化工業(yè)生產(chǎn)中的應(yīng)用、回收以及普適性問題等。“目前我們的研究重點仍是不對稱催化合成領(lǐng)域。今后將以原創(chuàng)性、創(chuàng)新性、引領(lǐng)性和有用性為準則，發(fā)展不催稱催化新反應(yīng)、新方法、新策略，為手性催化劑設(shè)計合成提供理論指導(dǎo)，為具有重要用途的手性藥物分子、天然產(chǎn)物以及重要中間體等的合成提供高效、高選擇性、精準和綠色的核心技術(shù)，并希望將取得的成果產(chǎn)業(yè)化，服務(wù)于經(jīng)濟發(fā)展，造福于民眾。”馮小明表示。